Jimmy FA Barus

Metilkobalamin atau nama bekennya Met-B12 ternyata akhir-akhir ini mulai mengungkapkan jati diri. Sodara-sodara tanpa bermaksud promosi produk, berikut saya mau share khasiat Met-B12 berdasarkan beberapa jurnal yang sudah saya kumpulkan:

1. Met-B12 untuk regenerasi saraf tepi, penelitian oleh Yamauchi et al., 1983, terhadap replantasi jari tangan, injeksi im/iv dosis 3000 mcg/hari (6 ampul)3 minggu lebih awal dibanding dosis 1500 mcg/hari oral dalam jangka waktu terapi 1 bulan(28 hari).
2. Neuropati Diabetikum dosis oral 500 mcg.hari selama dua bulan secara bermakna efektif memperbaiki fungsi sensibilitas dan otonom pada 21 subjek dibanding kontrol (plasebo) (Koyama et al., 1997); metaanalisis oleh Sun et al., 2005 terhadap efek Met-B12 pada neuropati DM menyimpulkan bahwa Met-B12 menguntungkan pada penurunan intensitas nyeri, mengurangi gejala otonom, dan memperbaiki kecepatan hantar saraf.
3. Neuropati uremikum, dosis 1500 mcg/hari oral selama 6 bulan secara bermakna memperbaiki kecepatan hantar saraf subjek (Kuwabara et al., 1999).
4. Postherpetic neuralgia, dosis tunggal 500 mcg injeksi im/iv perhari selama rerata 3,2 minggu efektif menurunkan nyeri (sampel 10 orang). Untuk neuralgia oksipital dan trigeminal dosis yang sama juga efektif menghilangkan nyeri pada sebagian besar pasien (Koya, 1983; Teramoto et al., 1984)
5. Nyeri punggung dan servikal, pada kasus HNP dan kanalis stenosis lumbalis dosis oral Met-B12 1500 mcg/hari atau injeksi 500 mcg, 2-3 kali seminggu selama minimal 1 bulan dapat membantu mengurangi nyeri (Nemoto et al., 1987)
6. Mengurangi kadar homosistein, injeksi Met-B12 500 mcg/hari digabung dengan asam folat dan B6 dapat menurunkan kadar homosistein sekitar 60% dalam waktu 3 minggu, dibanding pemberian asam folat saja (18%). Tentunya ini mengandung arti besar, karena dapat dipakai dalam terapi pencegahan penyakit kardioserebrovaskuler dan demensia.
7. Potensi Met-B12 pada kerusakan neuronal akibat toksisitas glutamat sudah diteliti tetapi masih invitro. BELUM ADA PENELITIAN PADA MANUSIA. Akaike et al., 2005 mendapatkan bahwa paparan kronik Met-B12 pada kultur sel neiron yang sudah dipaparkan glutamat sebelumnya secara bermakna dapat mempertahankan viabilitas sel dibanding kontrol. Toksisitas glutamat dapat terjadi pada stroke, cedera kepala, alzheimer, status epileptikus, ALS, Parkinson, Huntington. Artinya ada kemungkinan indikasi efektivitas Met-B12 pada kondisi-kondisi di atas. Sayangnya penelitian pada manusia BELUM ADA.
8. Tuli mendadak, vertigo, Tinitus dan Bell's palsy, efektif pada sebagian besar subjek dengan dosis oral 1500 - 3000 mcg.hari selama 4-8 minggu (Oda et al, 1985; Jalaludin, 1995)
9. Gangguan ritme tidur bangun (Sleep-wake rythm) (bahasa jawanya: orang yang bawaannya kalo siang nguantuk melulu, kalo malem kagak bisa tidur alias kalong/kelelawar/ batman) Met-B12 dosis 10mcg/kg selama 2-4 minggu dapat memperbaiki kualitas tidur malam hari dan kualitas bangun siang hari (Uchiyama et al., 1995)

Perlu digaris bawahi bahwa penelitian skala besar untuk Met-B12 BELUM ADA. Nah... buat para sejawat yang kebetulan mau meneliti, silakan... buat masukan. Jangan-jangan nanti (kedepannya) Met-B12 bisa aja jadi obat dewa untuk bidang saraf (ini pendapat pribadi lho... hehehehehehe....).

NB: Please... ini hanya sharing ilmu, bila ada sejawat yang mendapatkan fakta lain mohon saya dikoreksi. Thanks and sukses buat semuanya

JIM

1. Pasien dengan parkinson mengalami satu atau lebih gejala berikut: resting tremor, rigiditas, perlambatan pergerakan, tulisan mengecil, postur membungkuk, gangguan gaik, imbalans, dan "decreased dexterity" (ini terjemahannya apa ya????).Setelah beberapa tahun pasien dapat mengalami demensia, terutama pada lansia.
2. Systematic review terbaru (menurut referensi ini) menunjukkan superioritas levodopa sebagai monoterapi parkinson dibanding golongan lain (dopamin agonis, antikolinergik, dan MAO B inhibitor).
3. Dosis yang dipakai adalah 150, 300, dan 600 mg perhari (dalam bentuk gabungan dengan karbidopa) dan didapatkan ada kecenderungan perbaikan klinis yang dose dependent dalam pemberian selama 40 hari.
4. Dalam waktu 15 sampai 30 menit setelah pemberian oral pasien dapat mengalami perbaikan gejala gangguan berbahasa, dexterity, dan gait.
5. Levodopa sering tidak efektif untuk gejala tremor dan gangguan keseimbangan.
6. Dalam 2 tahun setelah terapi efektivitasnya dapat berkurang, dan dalam 5 tahun setelah onset terapi hampir separruh pasien mengalami fluktuasi motorik, diskinesia atau keduanya.
7. Kombinasi Levodopa dengan dopamin agonis dapat mengurangi diskinesia terutama pada pasien usia muda. Untuk itu ada ahli yang menganjurkan kombinasi keduanya pada terapi fase awal.
8. Pada kondisi parkinson derajat ringan, mungkin pemberian mevodopa dapat ditunda, diganti dengan golongan lain (dopamin agonis, antikolinergik, amantadine) tetapi perlu diketahui bahwa ada kemungkinan levodopa merupakan obat yang paling efektif mengurangi ketidaknyamanan terhadap gejala-gejala parkinson meski pada tahap awal.
9. Dosis awal adalah 50 mg levodopa (dalam gabungan dengan 25 mg karbidopa) 3 kali dalam sehari
   Dosis dititrasi dalam beberapa minggu sampai efek yang diharapkan tercapai, dosis bisa mencapai total 400 sampai 800 mg/hari dibagi dalam 3 atau 4 dosis.
10. Jika dosis sudah mencapai 1000 mg per hari dan respon yang diharapkan tidak tercapai perlu dipikirkan diagnosis yang lain.
11. Terkadang levodopa disarankan diminum saat waktu makan untuk mengurangi nausea. Perlu diperhatikan bahwa intake protein yang berlebih dapat mengurangi absorbsi levodopa. Terkadang untuk menghindari hal ini disarankan meminum levodopa diantara waktu makan. Dosis levodopa tidak perlu disesuaikan pada kondisi gagal ginjal
12. Untuk menambah efek terapi, levodopa dapat dikombinasikan dengan antikolinergik seperti amantadin, dopamin agonis, MAO B inhibitor atau COMT inhibitor.Obat antikolinergik atau amantadin terutama efektif untuk resting tremor. Pada pasien yang mengalami diskinesia atau efek dopaminergik lainnya dosis levodopa sebaiknya dikurangi.
13. Ketaatan minum obat pada pasien penting, terutama pada pasien yang membutuhkan dosis levodopa yang tinggi, dengan frekuensi pemberian yang tinggi pula.
14. Sediaan besi (Fe) dapat mengurangi absorbsi levodopa, demikian juga piridoksin (Vit B6). Tetapi tidak jika levodopa sudah dikombinasi dengan karbidopa.
15. Respon terapi hendaknya diperhatikan dengan seksama. Evaluasi oleh neurolog sebaiknya dilakukan setiap 6 sampai 12 bulan (minimal)
16. Sering kali perlu penyesusaian dosis dalam pemakaian levodopa. Untuk menghindari polifarmasi dosis dapat ditingkatkan dan rentang waktu pemberian dosis dapat dikurangi (frekuensi pemberian semakin banyak). Hindari penghentian levodopa mendadak karena dapat mengakibatkan hiperpireksia atau rigiditas yang memberat.
    Efek samping yang perlu diwaspadai aalah nausea, vomitus, postural hypotension, dan gangguan ritme jantung (jarang). Ini dapat dihindari dengan menambah dosis AAAD (catatan: obat AAAD seperti karbidopa di Amerika tersedia dalam sediaan terpisah dengan levodopa). Nausea berat dapat diatasi dengan domperidon tanpa mengeksaserbasi parkinson (aman).
17. Sedasi, mimpi buruk dan halusinasi dapat terjadi dan bersifat dose related terutama pada lansia. Efek psikiatrik seperti mania, paranoia, dan konfusi jarang terjadi, dan dapat diatasi dengan pemberian Quetiapine atau Clozapine (ada di Indonesia dengan nama dagang Clozaril), terutama untuk mimpi buruk dan halusinasi. Antipsikotik konvensional justru dapat memperburuk parkinson. Gangguan perilaku seperti hiperseksual, hipomania, kompulsi sering dilaporkan pada penggunaan dopamin agonis tetapi jarang terjadi pada penggunaan levodopa.
18. Pada penggunaan levodopa jangka panjang sering terjadi fenomena wearing off/motor fluctuations (ditandai dengan memberatnya gejala parkinson, nyeri spasme otot dan gejala non motorik seperti perubahan mood, ansietas, disestesia, dan diaforesis) serta diskineisa yang ditandai dengan gerakan koreiformik yang dapat melibatkan setiap bagian pada tubuh. Ini dapat diatasi dengan memperpanjang farmakokinetik levodopa (AAAD) atau pemberian amantadin (mengurangi diskinesia) atau agonis dopamin (untuk motor fluctuations). Ada pendapat tentang kemungkinan peranan Helicobacter Pilori pada motor fluctuations dimana pasca eradikasi infeksi H Pylory, absorbsi levodopa dapat membaik.
19. Masih ada keraguan tentang: apakah levodopa justru memperburuk perjalanan penyakit parkinson atau memicu terjadinya melanoma maligna. Tetapi penelitian-penelitian yang ada belum dapat memperkuat bukti kebenaran keraguan ini.
    
    
    REKOMENDASI
    
    Levodopa efektif untuk terapi parkinson baik fase awal atau tingkat penyakit yang sudah lanjut
    Kombinasi terapi levodopa dengan dopamin agonis dapat mengurangi kejadian motor fluctuations atau diskinesia
    Dosis maintenance yang dianjurkan adalah 100mg/25mg Levodopa/karbidopa 3 kali dalam sehari. Sediaan sustained release tidak memberi keuntungan lebih dibanding sediaan biasa,
    Jika terjadi wearing off naikkan setiap dosis menjadi 150-250 mg atau pemberian dosis lebih sering yaitu setiap 2-3 jam.

Sumber: Levodopa for parkinson's disease N Engl J Med 2008;359:2468-76.

1. 
   
   

PENDAHULUAN

          Susunan Saraf Pusat (SSP) dan perifer dapat mengalami gangguan/kerusakan pada fase awal maupun lanjut akibat infeksi HIV. Susunan saraf perifer merupakan bagian dari sistem saraf yang paling sering mengalami kerusakan pada individu yang terinfeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). Komplikasi pada sistem saraf dialami pasien yang terinfeksi Human Immunodeficiency Virus tipe 1/Acquired Immunodeficiency Syndrome (HIV-1)/AIDS dalam proporsi yang signifikan¹.             Sebelum era HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapi) infeksi HIV/AIDS merupakan penyakit dengan perjalanan progresif dan fatal. Penemuan HAART menyebabkan adanya kemungkinan untuk memperlambat progresivitas penyakit dan mengurangi terjadinya demensia HIV serta infeksi oportunistik. Bertambahnya angka survival  setelah era penemuan HAART menimbulkan kejadian komplikasi saraf perifer yang semakin tinggi pula^2,3,4.

Penyebab neuropati HIV-1 belum diketahui dengan pasti, meski saat ini sejumlah mekanisme putatif telah diajukan melalui berbagai penelitian. Mekanisme yang dimaksud adalah dugaan akan adanya mekanisme imun direk dan indirek  maupun efek toksik dari pengobatan terhadap HIV-1 itu sendiri⁴

Polineuropati sensorik distal, terutama mengenai serabut saraf kecil, dalam bentuk Distal Sensory Polyneuropathy (DSP) merupakan bentuk neuropati perifer tersering pada infeksi HIV. Bentuk ini terjadi pada kira-kira 90% pasien HIV dengan neuropati. DSP dapat juga terjadi bersamaan dengan bentuk gangguan neurologis terkait HIV-1 lainnya seperti mielopati dan demensia. Meski kondisi ini tidak membahayakan nyawa, tetapi secara bermakna dapat mempengaruhi kualitas hidup pasien¹.

DSP dapat terjadi terutama pada individu dengan derajat imunosupresi lanjut dan dapat diperberat oleh obat golongan dideoxy-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), salah satu kelas dari terapi obat antiretroviral (ART), yaitu Zalcitabine (ddC), Stavudine (d4T), Didanosine (ddI), dan Lamivudin (3TC). Bentuk ini dikenal sebagai Antiretrovital Toxic Neuropathy (ATN) atau Nucleoside Neuropathy (NN)^2,5,6.

Dilaporkan bahwa sekitar 35-63% pasien dengan HIV positif mengalami komplikasi sistem saraf, baik pusat maupun perifer. Neuropati perifer merupakan bentuk komplikasi neurologis tersering dari infeksi HIV-1^1,6,7. Cherry et al.¹ melaporkan bahwa sekitar 30-50% infeksi HIV-1 mengalami neuropati perifer, bahkan pada otopsi orang yang meninggal dengan AIDS terdapat bukti kelainan saraf perifer sampai mendekati 100%. Imran et al.⁸ melakukan penelitian di RSCM Jakarta terhadap 72 pasien dengan infeksi HIV dengan usia antara 21-45 tahun. Diperoleh bukti adanya DSP secara klinis maupun elektrodiagnostik terjadi pada 20,8% pasien. Kondisi ini berhubungan signifikan dengan angka CD4 rendah (p=0,002).

 

PATOFISIOLOGI

 

Saraf tepi terdiri dari inti yang aktif secara elektrik, atau akson, dan lapisan selubung eksternal dikenal sebagai mielin. Integritas aksonal penting untuk fungsi saraf tepi dalam pembentukan potensial aksi sepanjang membran saraf sensorik maupun motorik. Kerusakan akson pada titik manapun akan menghambat transmisi impuls. Mielin juga sangat penting pada transmisi impuls karena berkaitan dengan kecepatan penghantaran impuls melalui saltatory conduction. Demielinasi mengganggu proses ini, menyebabkan perambatan kecepatan transmisi impuls. Demielinasi fokal dapat menyebabkan kebocoran arus aksonal yang mengganggu pembentukan potensial aksi pada titik tertentu di sepanjang serabut saraf, menyebabkan blok konduksi⁹.

 

Aktivasi makrofag

           

Telah diuraikan sebelumnya bahwa makrofag memegang peranan penting pada patogenesis DSP. Infeksi HIV-1 menyebabkan sejumlah abnormalitas pada innate immune system. Makrofag merupakan salah satu dari sejumlah sel yang dapat berperan sebagai Antigen Presenting Cell pada innate immune system.  Infeksi HIV-1 akan menyebabkan upregulation produksi Nitrous Oxide (NO) dan perubahan pada fungsi makrofag. Penyebab pasti dari aktivasi makrofag sebenarnya belum diketahui pasti. Terdapat 2 hipotesis yang menjelaskan hal ini. Teori pertama menjelaskan terjadinya degenerasi aksonal distal yang ringan akibat defisiensi nutrisi, paparan alkohol, penyalahgunaan obat atau faktor nonspesifik lainnya. Kerusakan aksonal dalam bentuk degenerasi Wallerian ini akan mengakibatkan rekrutmen makrofag ke lokasi kerusakan. Meski demikian, pada infeksi HIV-1 ditemukan kondisi hiperaktivitas dari makrofag dan selanjutnya menyebabkan inflamasi multifokal di serabut saraf dan Dorsal Root Ganglia (DRG). Teori kedua menyatakan monosit teraktivasi yang bersirkulasi dan sitokin proinflamatorik memasuki ganglion radiks dorsalis dan serabut saraf tepi dalam jumlah yang berlebihan melalui kebocoran blood-nerve barrier. Selanjutnya sel-sel ini akan menimbulkan reaksi inflamasi lebih lanjut melalui pelepasan sitokin dan kemokin diikuti kerusakan aksonal dan DRG. Teori ketiga menyatakan pelepasan protein viral HIV-1 yang neurotoksik (gp120 dan Tat) dari makrofag memegang peranan penting terjadinya degenerasi aksonal bentuk dying back⁹.

Infeksi HIV-1 akan menyebabkan aktivasi makrofag di DRG dan saraf perifer. Replikasi virus hanya sedikit ditemukan pada kedua jaringan ini karena berlangsung terutama di makrofag dan monosit. HIV-1 terutama berada di sel-sel inflamatorik perivaskuler dan nodul Nageotte. Replikasi HIV-1 yang jarang di jaringan saraf dan aktivasi makrofag yang tinggi merupakan situasi yang mirip dengan kondisi pada demensia dan mielopati HIV. Dalam kondisi normal sel T akan melepaskan sitokin seperti IL-4 dan IL-10 untuk melawan makrofag teraktivasi yang direkrut ke saraf perifer yang mengalami kerusakan, tetapi pada infeksi HIV-1 respon ini tidak adekuat. Hal ini mengakibatkan meningkatnya kadar TNF-α dan metabolitnya, asam quinolinic  dan oksida nitrit, yang telah diketahui bersifat toksik terhadap jaringan saraf dan menyebabkan degenerasi aksonal¹⁰.

Fakta yang berkaitan dengan patogenesis DSP pada model binatang adalah sebagai perikut:

1.       Infeksi HIV langsung di saraf perifer tidak terjadi, analog dengan mekanisme yang terjadi pada AIDS Dementia Complex (ADC). Tidak ditemukan adanya partikel virus (antigen) di jaringan saraf.

2.       Aktivasi imun lokal berhubungan dengan neuropati perifer (analog dengan ADC). HIV dapat diisolasi dari makrofag perivaskuler pada sekitar 50% pasien, tetapi semua pasien menunjukkan tanda aktivasi makrofag yang jelas disertai pelepasan sitokin proinflamatorik termasuk  Il-6 dan molekul adhesi seperti ICAM-1 terutama di sekitar DRG.

3.      Aktivasi lokal sistem imun ini disebabkan oleh HIV. Glikoprotein membran gp120 terikat pada neuron sensorik dengan menghasilkan inflamasi dan induksi nyeri. Terdapat infiltrat mononuklear inflamatorik (sel T dan makrofag) di daerah epineural atau perivaskuler endoneural. Hal ini terjadi karena infeksi HIV pada makrofag tidak bersifat sitopatik seperti pada sel T dan menyebabkan infeksi kronik persisten yang kurang berespon terhadap terapi ARV².

 

Peranan Glikoprotein gp120 dan Reseptor Kemokin

 

Penelitian telah membuktikan bahwa glikoprotein gp120 dari membran HIV-1 dalam bentuk monomer solubel maupun dalam virion utuh mampu menimbulkan neurotoksisitas melalui ligasi dengan reseptor kemokin tanpa infeksi langsung virus ke dalam neuron. Reseptor kemokin termasuk CXCR4 dan CCR5, koreseptor untuk gp120, diekspresikan pada kultur neuron DRG tikus dan makrofag. CXCR4 juga diekspresikan oleh sel T dan sel schwann. Glikoprotein gp120 mampu mengeksitasi neuron DRG dengan memobilisasi ion kalsium dan menurunkan ambang rangsang pembentukan potensial aksi. Glikoprotein gp120 juga mampu menyebabkan neurotoksisitas langsung. Kerusakan saraf inisial diperkirakan akibat induksi dari gp120 yang berikatan dengan mielin atau defek metabolik².

Mekanisme neurotoksisitas indirek yang melibatkan sel glia terutama melalui aktivasi reseptor kemokin di makrofag. Ikatan gp120 dengan reseptor CXCR4 di makrofag akan membuka kanal Calcium-activated potassium (K_Ca), klorida, dan kalsium. Masuknya ion melalui kanal spesifik akan menginduksi sekresi produk makrofag berupa sitokin proinflamatorik menyebabkan toksisitas neuron¹¹.

Paparan gp120 terhadap neuron memicu neurotoksisitas dengan menyebabkan kerusakan mitokondria akibat depolarisasi membran, degenerasi neural, pelepasan sitokrom C mitokondrial neuronal, dan fragmentasi DNA nuklear bergantung kaspase-3. Proses ini diawali interaksi gp120 terhadap CXCR4 di sel scwann dengan menghasilkan kemokin beta dan  RANTES (Regulated on Activation, Normal T cells Expressed and Secreted). RANTES akan berikatan dengan reseptor kemokin CCR5 di neuron dan menginduksi upregulation TNFα. Upregulation TNFα menghasilkan proses kematian neuron sensorik melalui apoptosis. Degenerasi aksonal secara parsial dihambat oleh inhibitor kaspase dan berpotensi sebagai terapi di masa mendatang^12,13.

Sel schwann perineuronal melalui ikatannya dengan gp120 bertanggung jawab terhadap kematian apoptotik neuron; degenerasi aksonal terjadi sekunder terhadap kematian neuron. Fenomena berbeda akan ditemukan jika gp120 langsung dipaparkan pada akson. Glikoprotein gp120 akan berikatan dengan reseptor kemokin aksonal menginduksi degenerasi, tetapi dapat dicegah dengan manipulasi pada reseptor kemokin itu sendiri. Sel schwan tidak bertindak sebagai mediator toksisitas aksonal direk sebaliknya berpotensi memberi efek neuroprotektif parsial¹⁴.

 

Antiretroviral Toxic Neuropathy(ATN)

Perubahan mitokondria yang prominen terlihat sehubungan dengan penggunaan NRTI, dan diperkirakan mendasari terjadinya neuropati akibat terapi ARV. Mitokondria mengandung enzim DNA polimerase yang esensial dalam pembentukan DNA mitokondria. Mekanisme kerja NRTI terhadap HIV adalah menghambat enzim reverse transcriptase, enzim yang berperan sebagai DNA polimerase viral. NRTI dalam aksinya juga dapat menghambat enzim polimerase DNA, mengakibatkan gangguan pembentukan rantai DNA mitokondria yang berperan penting pada proses fosforilasi oksidatif. Akibatnya terjadi deplesi energi yang dibutuhkan jaringan¹⁵. Hal ini didukung bukti peningkatan konsentrasi asam laktat serum dan penurunan asetilkarnitin¹³. Asam laktat meningkat pada disfungsi mitokondria¹⁶.

Asetilkarnitin merupakan terapi ATN yang menjanjikan untuk masa depan^1,17. Induksi apoptosis pada DSP tidak terjadi pada toksisitas NRTI. Toksisitas NRTI mengakibatkan kematian sel dan degenerasi aksonal nonapoptotik di DRG. ATN/NN diakibatkan toksisitas mitokondria akibat inhibisi DNA polimerase-γ mitokondrial. Beberapa pendapat berbeda dapat ditemukan terkait mekanisme ATN. Zidovudine merupakan inhibitor poten DNA polimerase-γ mitokondrial tetapi tidak menimbulkan neuropati pada pasien HIV¹⁸.

 

 Mitokondria penting bagi sel karena merupakan tempat produksi energi dalam bentuk ATP. Miitokondria memiliki DNA sendiri dimana pembentukannya terjadi dengan adanya enzim polimerase DNA. DNA mitokondria sendiri akan menghasilkan protein mitokondrial melalui proses transkripsi yang berperan pada proses fosforilasi oksidatif untuk membentuk ATP. NRTI akan merusak enzim polimerase DNA sehingga DNA mitokondria akan berkurang, sejalan dengan itu protein mitokondrial akan berkurang sehingga energi yang terbentuk juga akan berkurang. Akibat berkurangnya energi maka sel akan mengubah piruvat menjadi laktat, suatu proses oksidasi yang menghasilkan energi lebih sedikit dengan produk asam laktat yang dapat pula menyebabkan kerusakan jaringan¹⁹.

Pendapat lain mengatakan paparan NRTI berhubungan dengan inhibisi potensial transmembran mitokondrial. Hal ini mengakibatkan kegagalan energi diikuti degenerasi aksonal dan kematian neuron nonapoptotik. Efek ini tidak dapat dicegah oleh inhibitor kaspase spesifik, seperti pada proses apoptosis, yang menunjukkan bahwa proses apoptosis tidak terjadi pada ATN/NN. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mendukung pendapat ini¹³. Mekanisme yang mendasari DSP dan ATN/NN dapat dilihat pada gambar 5.

Menurut Walker & Brinkman²⁰ gangguan metabolisme mitokondrial sekunder terhadap pengurangan jumlah mitokondria neuron diperkirakan menjadi penyebab ATN. Neuron tidak dapat mempertahankan kebutuhan metabolisme akson perifer sehingga terjadi die back. Hal ini mengakibatkan DSP tipe stocking and gloves. Inervasi epidermal mengalami pengurangan pada ATN demikian juga di dermis dan kelenjar keringat. Abnormalitas pada kelenjar keringat menerangkan terjadinya neuropati otonom, dengan gejala klinis keringat di malam hari, yang umum ditemukan pada pasien dengan infeksi HIV.

 

Stadium Neuropati HIV

Stadium I: kerusakan saraf perifer indirek akibat kemokin melalui induksi gp120 atau gangguan metabolik. Kerusakan saraf perifer dapat berupa apoptosis (DSP) atau nekrosis (NN). Stadium II: aktivasi imun merupakan konsekuensi kerusakan saraf dengan rekrutmen sel inflamatorik yang sebagian terinfeksi HIV. Stadium 3: aktivasi sistem imun persisten akibat replikasi virus dan disregulasi imun. Stadium 4: Gangguan regenerasi akibat aktivasi sistem imun yang persisten. Mekanisme gangguan regrnerasi diperkirakan akibat gangguan Nerve Growth Factor  oleh aktivasi sistem imun².

 

Patofisiologi Nyeri pada Neuropati Sensorik HIV

           

Degenerasi traktus gracilis rostral dan akson sensorik distal menunjukkan kemungkinan proses patologis primer DSP terjadi pada level DRG. Nyeri bukanlah gambaran satu-satunya dari DSP karena gangguan vibrasi dan numbness juga sering ditemukan. Hal ini menunjukkan berbagai populasi neuronal juga terkena. Diduga respon inflamatorik terjadi di DRG yang mengalami gangguan diikuti degenerasi neuronal bentuk dying back. Proses ini belum menerangkan mengapa pada DSP nyeri merupakan gambaran utama DSP².

Dua teori menjelaskan mekanisme nyeri pada DSP dimana inflamasi terjadi di DRG. Teori pertama menduga nyeri terjadi akibat aktivitas spontan serabut C (nosiseptif/nyeri) setelah kerusakan serabut sekitarnya. Makrofag akan melepaskan sitokin proinflamatorik yang mensensitisasi serabut saraf. TNF-α di DRG meningkat pada aktivasi makrofag ini. Model binatang yang diberi injeksi TNF-α pada saraf skiatik menunjukkan sensitisasi dan menghasilkan nyeri. Teori kedua disebut juga hipotesis sentral menyatakan terjadi perubahan kanal ion natrium dan kalsium di DRG sehingga menghasilkan respon abnormal berupa nyeri setelah kerusakan serabut saraf perifer. Remodeling sentral di kornu dorsalis diperkirakan memainkan peranan penting dalam proses nyeri neuropatik. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kerusakan saraf perifer menyebabkan serangkaian sprouting  serabut A di sentral terminal dan pembentukan kontak sinaptik baru di luar zona terminalnya ke lamina II kornu dorsalis, area yang secara normal menerima input nosiseptif dari serabut tak bermielin. Plastisitas dan organisasi serabut ini kemungkinan dimodulasi oleh beberapa faktor, termasuk induksi growth factor, reseptor growth factor, dan sitokin. Paparan glikoprotein gp120 pada saraf skiatik maupun injeksi intratekal juga menginduksi nyeri, seperti temuan pada percobaan binatang. Neuron DRG mengekspresikan reseptor kemokin, termasuk CXCR4 dan CCR5, yang merupakan koreseptor penting protein membran HIV²¹. Glikoprotein gp120 juga menimbulkan efek eksitatorik pada neuron nosiseptor DRG dan memicu pelepasan substansi P. Makrofag terinfeksi HIV banyak terdapat pada DRG pasien dengan DSP. Sel ini mampu mempertahankan paparan gp120 dalam bentuk partikel solubel maupun virion lengkap karena berperan sebagai reservoir pada infeksi HIV. Akibatnya selama infeksi HIV berlangsung, gp120 dalam kadar signifikan akan ditemukan pada DRG⁵.

 

GAMBARAN KLINIS

 

DSP mungkin tidak bergejala pada fase awal penyakit. Gambaran asimtomatik sering ditemukan saat gejala sensorik positif seperti disestesia atau parestesia belum bermanifestasi, atau gejala yang dialami murni motorik²². DSP merupakan neuropati sensorik aksonal dengan gejala terutama mengenai jari kaki dan telapak kaki. Jari tangan dan tangan juga dapat terlibat dengan berjalannya waktu. Gejala utama DSP adalah nyeri dan rasa tebal-tebal pada kedua kaki. Gejala mengikuti pola distribusi “stocking-glove”, yaitu dimulai dari distal dan bergerak proksimal sesuai dengan perkembangan penyakit, biasanya dalam beberapa bulan, dan keterlibatan ujung jari tangan biasanya bersamaan saat proses terjadinya gejala sudah mencapai pertengahan tungkai. Pasien biasanya merasakan kesemutan dan panas di kaki yang diperberat dengan sentuhan atau tekanan. Pasien menghindari pemakaian kaus kaki atau sepatu, dan pada kasus berat mungkin disertai ketidakmampuan untuk berjalan atau berdiri, dan terjadi antalgic gait. Pasien sering mengalami hiperalgesia (menurunnya ambang nyeri) dan alodinia (nyeri dipicu oleh rangsang non-noksius). Gejala ini biasanya dirasakan memberat pada malam hari^9,23.  Gangguan motorik berupa defisit subjektif dan objektif biasanya minimal dan umumnya melibatkan otot intrinsik kaki^24,25.

Pemeriksaan fisik menunjukkan penurunan atau tidak adanya refleks akhiles relatif terhadap refleks tendo lutut pada 96 – 100% kasus²⁶. Progresifitas penyakit HIV dapat mengaburkan temuan pemeriksaan fisik pada tahap ini. Apabila proses penyakit bersamaan dengan kerusakan di susunan saraf pusat maka mungkin saja ditemukan peningkatan refleks pada lutut dan normal pada achiles. Temuan lain dapat berupa meningkatnya ambang rangsang vibrasi dan penurunan sensasi suhu dan tusukan. Kekuatan otot dan sensasi posisi sendi relatif normal. Tidak ditemukan adanya fasikulasi^25,27,28.

 

DIAGNOSIS

 

Diagnosis DSP terutama berdasarkan gambaran klinis, berupa parestesia akral dan nyeri spontan atau dibangunkan. Definisi operasional untuk DSP dan NN dapat dilihat pada tabel 1.

Tabel 1. Batasan Kasus DSP dan NN ^5,28

 

Quantitative Sensory Testing

 

Ambang rangsang untuk sensasi hangat dan dingin di kaki merupakan tes diagnostik yang paling sering abnormal dan dapat dideteksi meski pemeriksaan kecepatan hantar saraf normal. Ambang rangsang vibrasi yang menurun dapat merupakan petanda awal adanya neuropati meski belum menunjukkan gejala klinis yang jelas²⁹.

Zhou et al.³⁰ melakukan penelitian terhadap 101 pasien infeksi HIV dewasa. Penelitian ini menunjukkan ambang rangsang dingin dan vibrasi pada ibu jari kaki berkorelasi negatif dengan densitas saraf epidermal. Artinya ambang rangsang untuk sensasi dingin dan vibrasi akan meningkat sejalan dengan berkurangnya densitas serabut saraf di epidermis.

 

Pemeriksaan Elektrodiagnostik

Pemeriksaan elektrodiagnostik merupakan pemeriksaan yang sensitif dan spesifik serta tervalidasi dalam mengukur terjadinya polineuropati. Evaluasi elektrodiagnostik mencakup pemeriksaan Kecepatan Hantar Saraf dan elektromiografi jarum. KHS merupakan bagian dari pemeriksaan elektrodiagnostik yang paling informatif dalam kondisi polineuropati dan dipertimbangkan sebagai bagian integral dari pemeriksaan polineuropati²².

Diagnosis yang mengarah ke bentuk Neuropati Nukleosida (NN) dapat dikonfirmasi dengan penghentian obat antiretroviral yang potensial menyebabkan kerusakan saraf tepi. Pemeriksaan elektrofisiologi mungkin menunjukkan polineuropati sensorik tipe aksonal yang length dependent, tetapi pada fase awal penyakit sering menunjukkan temuan normal pada sekitar 20% kasus^2,5,28.

           

Biopsi Kulit

 

Biopsi kulit dengan teknik Punch Skin Biopsies telah digunakan untuk mengidentifikasi penurunan densitas serabut saraf tak bermielin pada neuropati sensorik HIV. Secara umum pemeriksaan ini bertujuan untuk mendeteksi adanya small fiber neuropathy, yang biasa terjadi pada neuropati akibat penyakit metabolik (diabetes, hiperlipidemia), kondisi terkait imun (sarkoidosis, sindroma sjogren), toksisitas obat (antiretroviral, antineoplasma), dan infeksi viral (HIV). Small Fiber Neuropathy  merupakan kelainan degeneratif serabut Aδ³¹.

Penurunan densitas serabut saraf pada pasien dengan gejala sesuai dengan small fiber neuropathy tanpa penyebab yang jelas (dugaan non-organik) atau gejala lebih prominen dari tanda pemeriksaan fisik merupakan petanda diagnostik yang penting pada neuropati sensorik HIV³². Herrmann et al.³³ menemukan bahwa pada pasien dengan potensial aksi saraf suralis normal, 34,7% diantaranya mengalami penurunan densitas saraf yang ditunjukkan melalui biopsi kulit. Polydefkis et al.³² menemukan bahwa penurunan densitas serabut saraf intraepidermal berhubungan dengan meningkatnya nyeri neuropatik, menurunnya angka CD4, dan peningkatan viral load  plasma pada neuropati sensorik HIV.

 Pemeriksaan Cairan Serebrospinal

Abnormalitas cairan serebrospinal umum ditemukan pada pasien dengan infeksi HIV sejak fase awal penyakit. Penelitian di Dallas Amerika Serikat pada tahun 1995 menunjukkan abnormalitas cairan serebrospinal juga umum ditemukan pada pasien dengan neuropati. Jumlah rerata sel berinti pada cairan serebrospinal semakin meningkat pada pasien dengan angka CD4 yang semakin menurun. Pola yang sama juga ditemukan protein, sementara kadar gula semakin menurun dengan peningkatan angka CD4. Meski demikian tidak ditemukan korelasi bermakna antara abnormalitas cairan serebrospinal dengan kecepatan hantar saraf³⁴.

 PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan neuropati sensorik HIV (DSP dan ATN/NN) terutama simtomatik karena sampai saat ini belum ada bukti klinis signifikan terhadap efektivitas terapi agen-agen regeneratif dalam melawan proses patologis yang mendasari⁴. Pertimbangan terpenting dalam terapi DSP adalah sebisa mungkin mengindentifikasi etiologi nyeri dan memberikan pengobatan yang sesuai. Klinisi perlu membedakan DSP dengan ATN. ATN lebih sering menimbulkan nyeri dengan onset mendadak, dan berkembang cepat. Hal ini memberi pengertian yang berharga untuk diagnosis dan terapi. Peningkatan asam laktat merupakan gambaran yang jelas membedakan DSP murni dengan ATN/NN⁶.

Terapi farmakologis DSP terutama ditujukan untuk nyeri, karena untuk gejala lain terutama numbness tidak memiliki terapi simtomatik khusus. Panduan terapi yang dianjurkan sesuai dengan The WHO Analgesics Ladder. WHO merekomendasikan penggunaan nonopioid seperti NSAID untuk nyeri ringan. Meski demikian perlu diingat bahwa efikasi NSAID terhadap nyeri neuropatik tidaklah signifikan. Secara umum, analgesik tidak diberikan jika nyeri pada DSP ringan atau tidak mengganggu kualitas hidup. Nyeri sedang dapat diberikan opioid seperti kodein, oksikodon, dan hidrokodon. Nyeri berat sebaiknya diterapi dengan opioid seperti morfin, metadon, levorpenol, hidromorfon, dan fentanil⁶.

Agen analgetika adjuvan sering diberikan untuk nyeri kronik. Obat-obat ini dapat diberikan pada setiap stadium sesuai WHO Analgesic Ladder. Analgetika adjuvan dapat memberi efek analgesik dan perbaikan nyeri yang lebih baik pada pasien yang sebelumnya telah mendapat obat opioid atau nonopioid. Obat-obat golongan ini yang sering digunakan termasuk antidepresan dan antikonvulsan³⁵. Gambar 5 menunjukkan algoritma terapi simtomatik pada neuropati sensorik HIV dan tabel 2 menunjukkan obat-obat yang banyak digunakan pada nyeri neuropati sensorik HIV (DSP/ATN/NN).

 

 

 

Terapi Protektif

 

recombinant human Nerve Growth Factor (rhNGF)

Pemberian rhNGF dilatarbelakangi mekanisme degenerasi aksonal length dependent. NGF berperan penting pada perkembangan dan pematangan sistem saraf, dan dihasilkan pada serabut saraf yang mengalami kerusakan untuk memicu sprouting kolateral. Penelitian telah membuktikan rhNGF memperbaiki neuropati diabetik dan akibat kemoterapi³⁶.

Penelitian  acak kontrol plasebo terhadap efektivitas rhNGF telah dilakukan di Amerika terhadap 270 pasien dengan neuropati sensorik HIV.  Pasien dibagi ke dalam 3 kelompok, masing-masing mendapatkan plasebo, rhNGF dosis 0,1 μg/kg, dan rhNGF 0,3 μg/kg dua kali seminggu selama 18 minggu. Kedua kelompok dosis rhNGF menunjukkan perbaikan signifikan untuk rerata nyeri harian dan maksimum dibanding plasebo (p=0,019). Efek positif juga ditunjukkan untuk assesmen nyeri global (p=0,001) dan sensitivitas tusukan  (p=0,019). tidak ditemukan adanya perbedaan bermakna pada mood, penggunaan analgetika, atau densitas serabut saraf epidermal. Tidak ditemukan perbedaan kadar HIV-RNA. Efek samping yang dilaporkan adalah nyeri di tempat suntikan dan mialgia berat. Disimpulkan rhNGF aman dan  memberikan efek positif terhadap nyeri neuropatik dan sensitivitas tusukan pada pasien dengan neuropati sensorik HIV³⁷.

 

Erythropoetin (EPO)

Erythropoetin (EPO) adalah Growth Factor hematopoetik yang diproduksi di ginjal sebagai respon terhadap hipoksia. EPO dan reseptor EPO (EPOR) diekspresikan di otak dan medula spinalis. EPO melindungi neuron susunan saraf pusat dari kematian akibat berbagai proses, termasuk iskemia dan eksitotoksin. EPOR juga dapat ditemukan pada DRG dan akson. Pemberian EPO secara invitro menunjukkan efek pencegahan terjadinya apoptosis dan bersifat neuroprotektif pada kondisi neuropati. Pemberian EPO dalam konsentrasi picomalor pada kultur neuron DRG yang telah diberi paparan gp120 dan ddC sebelumnya terbukti mencegah degenerasi aksonal. Penelitian langsung pada pasien dengan neuropati sensorik HIV belum ada³⁸.

Tabel 2. Terapi farmakologis nyeri pada neuropati sensorik HIV

 

Acetyl L-carnitine (ALCAR)

ALCAR, bentuk ester asetil dari L-carnitine, berperan penting untuk fungsi normal mitokondria karena berfungsi sebagai donor asetil pada metabolisme energi tinggi dan reaksi anabolik seperti pada pembentukan membran fosfolipid. ALCAR mempercepat maturasi kultur neuron serebelum, dan secara signifikan mengaktivasi NGF dan mencegah hilangnya substansi P dari saraf perifer. ALCAR membantu proses regenerasi saraf perifer dan bersifat neuroprotektif in vitro. ALCAR juga memiliki sifat analgesik melalui modulasi transmisi kolinergik dan glutaminergik. Bentuk nonasetilasi ALCAR (L-carnitine) memiliki keuntungan imunologis⁴⁶.

Youle & Osio⁴⁷ melakukan penelitian pada 90 pasien ATN, dimana 43 subjek  mendapatkan injeksi intramuskuler ALCAR 500 mg dua kali sehari selama dua minggu dilanjutkan pemberian oral ALCAR 1000 mg selama 42 hari dan 47 subjek sebagai kontrol (plasebo). ALCAR mengurangi nyeri secara signifikan (p=0,022) yang diukur dengan VAS, dan kuesioner nyeri McGill. Perbaikan Total Symptom Score dalam 14 hari lebih baik pada kelompok ALCAR dibanding plasebo. Efek samping berupa gangguan gastrointestinal, pruritus dan rash terjadi pada kedua kelompok dalam perbedaan yang tidak signifikan.

 

Terapi Nonfarmakologis

 

 

           

Penatalaksanaan pada kasus ringan cukup dengan modifikasi gaya hidup seperti menghindari berjalan jarak jauh atau berdiri lama. Pendekatan terapi lain adalah self care strategies termasuk suplemen nutrisi, kompres hangat, latihan fisik, elevasi ekstremitas, dan penggunaan krim. Terapi ini bersifat individual dan bukti klinis untuk efektivitas belum ada. Modalitas terapi komplementer dapat dipertimbangkan diantaranya terapi massage, refleksiologi, hipnosis, meditasi, dan akupunktur. Terapi ini biasanya diberikan pada nyeri neuropatik tetapi efektivitasnya masih dipertanyakan⁶.

Posted by Jimmy FA